测试广告1                  血管内皮生长因子a(vegf-a)被认为是血管生成的关键调节剂，血管生成是指从已有的血管中形成新的血管，如肿瘤血管生成。燃字阁 www.ranzige.comvegf-&nbp;a的产生受到转录因子如hif-1(缺氧诱导因子1)或致癌基因的调控。它的促血管生成活性是由vegf受体的激活介导的(vegfr-1，vegf-2)，该受体可在内皮细胞、肿瘤细胞和部分免疫细胞上表达

    vegf-a在支持肿瘤进展方面具有双重功能:一是诱导血管形成，二是作为免疫抑制因子。免疫系统已成为控制肿瘤生长的关键因素。d8+t淋巴细胞是由成熟树突状细胞提呈肿瘤抗原衍生肽激活的，可以裂解肿瘤细胞。

    然而，肿瘤发展出不同的逃脱机制来逃避免疫系统，如调节性t细胞(treg)的发展或诱导t细胞衰竭。不同的研究强调了vegf-a对这种基于t细胞的免疫抑制的直接或间接影响。本文就抗血管生成药物的免疫调节作用作一综述。

    treg&nbp;通过调节效应&nbp;t&nbp;细胞功能在免疫稳态中发挥关键作用。treg&nbp;的比例在荷瘤小鼠和癌症患者中增加，并且通常与较差的总体存活率有关。在癌症患者中观察到恶性积液中的&nbp;vegf-a与&nbp;treg&nbp;的积累之间存在相关性，这表明&nbp;vegf-a&nbp;对treg&nbp;的潜在作用。一项荟萃分析还显示，vegf-a表达与肝细胞癌()中的肿瘤内&nbp;treg&nbp;呈正相关。因此，vegf-a&nbp;以直接或间接依赖的方式与肿瘤微环境中调节性&nbp;t细胞的诱导和维持有关。

    在癌症中，treg&nbp;的积累可以通过不同的机制发生，例如预先存在的&nbp;treg&nbp;的扩增或传统的&nbp;d4&nbp;+&nbp;t&nbp;细胞转化为&nbp;treg。未成熟的树突细胞(d)可以在荷瘤啮齿动物中以tgf-β依赖性方式诱导treg&nbp;增殖。一项初步研究表明，肿瘤细胞系衍生的vegf-a在早期影响造血祖细胞(hp)的发育，导致d&nbp;分化和成熟受损。d&nbp;分化的抑制是由&nbp;vegfr-2&nbp;介导的。在小鼠模型中，&nbp;hp上vegf-a与vegfr-1结合阻断了nf-b活化从而阻断d成熟。在癌症患者中，血浆增加的vegf-a&nbp;水平与外周血中未成熟d&nbp;的存在相关。成熟&nbp;d&nbp;的减少与癌症患者外周血中髓源性抑制细胞(d)的增加有关。d，特别是gr1+d11b+d115+(单核细胞)d也可以通过分泌i-10和tgf-b或精氨酸酶在荷瘤小鼠和癌症患者中产生肿瘤特异性treg&nbp;。在小鼠和卵巢癌患者中，vegf-a也以vegf-2依赖的方式参与d的增加。vegf-a激活ja2&nbp;-tat3通路促进d的循环积累。肿瘤中vegfr2+d的积累导致预后不良。因此，vegf-a可以同时作用于d成熟和肿瘤宿主的d。这些产生免疫抑制因子如tgf-b或i-10的髓细胞可能参与了treg的积累。此外，在舒尼替尼(一种靶向vegfr的酪氨酸激酶抑制剂)治疗期间，已观察到转移性肾细胞癌患者中d下降和treg下降之间的相关性，表明d和treg之间存在联系。

    最近不同的研究强调了在荷瘤小鼠和癌症患者中表达&nbp;vegfr-2&nbp;的&nbp;treg&nbp;群体。在结直肠癌小鼠模型中，我们观察到一部分激活的/记忆性&nbp;treg&nbp;表达&nbp;vegfr-2，并且&nbp;vegf-a&nbp;以&nbp;vegfr-2&nbp;依赖性方式诱导&nbp;treg&nbp;增殖。在人类中，铃木等人表明&nbp;vegfr-2&nbp;由人&nbp;fxp3hightreg选择性表达，但不在&nbp;fxp3treg&nbp;上表达，可能具有更强的抑制功能。浸润肿瘤的d45ra-fxp3+d4+treg亚群也被报道在晚期胃癌患